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最新基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)理論熱點(diǎn)：細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)異常與疾病
細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)是指細(xì)胞通過胞膜或胞內(nèi)受體感受信息分子的刺激，經(jīng)細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)轉(zhuǎn)換，從而影響細(xì)胞生物學(xué)功能的過程。以下是小編整理的最新基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)理論熱點(diǎn)：細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)異常與疾病，希望對大家有所幫助。
(一)受體、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)障礙與疾病
激素抵抗征：靶細(xì)胞對激素反應(yīng)性降低，但激素水平并不降低。例如NDI就屬于ADH抵抗征。
1、雄激素受體缺陷與雄激素抵抗征
雄激素受體(AR)是核受體。AR的減少和失活性突變會導(dǎo)致雄激素不敏感綜合征(AIS)。AIS的表現(xiàn)可能有：男性假兩性畸形;特發(fā)性無精癥和少精癥;延髓脊髓性肌萎縮。
2、胰島素受體與胰島素抵抗性糖尿病
胰島素受體(IR)是酪氨酸蛋白激酶型受體。遺傳性的胰島素抵抗性糖尿病一般有家族史，除有嚴(yán)重高血糖和高胰島素血癥外，還伴有黑色棘皮及多毛癥，面容丑陋。
(二)受體、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過度激活與疾病
在垂體腺瘤中生長激素過度分泌，是由于Gs的基因點(diǎn)突變，特征是Gs的精氨酸201為半胱氨酸或組氨酸所取代，或谷氨酰胺227被精氨酸或亮氨酸所取代，突變抑制了GTP活性，使Gs處于持續(xù)激活狀態(tài)。所以在這些垂體腺瘤中，信號轉(zhuǎn)導(dǎo)障礙的關(guān)鍵環(huán)節(jié)是Gs過度激活導(dǎo)致的GHRH(GH釋放激素)和生長抑素對GH分泌的調(diào)節(jié)失衡。
(三)多個環(huán)節(jié)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)異常與疾病
1、腫瘤：腫瘤的早期主要是與增殖、分化、凋亡有關(guān)的基因發(fā)生突變，造成調(diào)控細(xì)胞生長、分化和凋亡信號轉(zhuǎn)導(dǎo)異常，晚期則主要是控制細(xì)胞粘附合運(yùn)動性的基因發(fā)生變化，使腫瘤細(xì)胞具有轉(zhuǎn)移性。
(1)促細(xì)胞增殖的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過強(qiáng)：
①生長因子產(chǎn)生增多。自分泌機(jī)制發(fā)揮重要作用。
�、谑荏w的改變：
某些生長因子受體表達(dá)異常增多
突變使受體組成型激活：受體處于配體非依賴性的持續(xù)激活狀態(tài)。
�、奂�(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白的改變：人類腫瘤中發(fā)生頻率最高的突變是小G蛋白Ras。導(dǎo)致Ras自身GTP酶活性下降。
(2)抑制細(xì)胞增殖的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過弱
2、高血壓心肌肥厚
高血壓心肌肥厚形成過程中的促心肌肥厚的信號有：牽拉刺激、激素信號(兒茶酚胺、AngⅡ、內(nèi)皮素-1)、局部體液因子(TGFβ等)。
信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路包括：
(1)激活PLC-PKC通路
(2)激活MAPK家族的信號通路
(3)使細(xì)胞內(nèi)Na+，Ca2+濃度增高。
(4)牽拉刺激可激活PI-3K通路和JAK-STAT通路，促進(jìn)細(xì)胞周期的運(yùn)行。
3、炎癥：
LPS受體介導(dǎo)的激活炎細(xì)胞的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)包括
(1)激活轉(zhuǎn)錄因子NF-κB
(2)激活磷脂酶信號通路
(3)激活MAPK家族。
基本介紹
細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)是指細(xì)胞外因子通過與受體(膜受體或核受體)結(jié)合，引發(fā)細(xì)胞內(nèi)的一系列生物化學(xué)反應(yīng)以及蛋白間相互作用，直至細(xì)胞生理反應(yīng)所需基因開始表達(dá)、各種生物學(xué)效應(yīng)形成的過程�，F(xiàn)已知道，細(xì)胞內(nèi)存在著多種信號轉(zhuǎn)導(dǎo)方式和途徑，各種方式和途徑間又有多個層次的交叉調(diào)控，是一個十分復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)。
高等生物所處的環(huán)境無時無刻不在變化，機(jī)體功能上的協(xié)調(diào)統(tǒng)一要求有一個完善的細(xì)胞間相互識別、相互反應(yīng)和相互作用的機(jī)制，這一機(jī)制可以稱作細(xì)胞通訊(Cell Communication)。在這一系統(tǒng)中，細(xì)胞或者識別與之相接觸的細(xì)胞，或者識別周圍環(huán)境中存在的各種信號(來自于周圍或遠(yuǎn)距離的細(xì)胞)，并將其轉(zhuǎn)變?yōu)榧?xì)胞內(nèi)各種分子功能上的變化，從而改變細(xì)胞內(nèi)的某些代謝過程，影響細(xì)胞的生長速度，甚至誘導(dǎo)細(xì)胞的死亡。
這種針對外源性信號所發(fā)生的各種分子活性的變化，以及將這種變化依次傳遞至效應(yīng)分子，以改變細(xì)胞功能的過程稱為信號轉(zhuǎn)導(dǎo)(Signal Transduction)，其最終目的是使機(jī)體在整體上對外界環(huán)境的變化發(fā)生最為適宜的反應(yīng)。在物質(zhì)代謝調(diào)節(jié)中往往涉及到神經(jīng)－內(nèi)分泌系統(tǒng)對代謝途徑在整體水平上的調(diào)節(jié)，其實(shí)質(zhì)就是機(jī)體內(nèi)一部分細(xì)胞發(fā)出信號，另一部分細(xì)胞接收信號并將其轉(zhuǎn)變?yōu)榧?xì)胞功能上的變化的過程。所以，闡明細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的機(jī)理就意味著認(rèn)清細(xì)胞在整個生命過程中的增殖、分化、代謝及死亡等諸方面的表現(xiàn)和調(diào)控方式，進(jìn)而理解機(jī)體生長、發(fā)育和代謝的調(diào)控機(jī)理。
相互作用
1．受體：位于細(xì)胞膜上或細(xì)胞內(nèi)，能特異性識別生物活性分子并與之結(jié)合，進(jìn)而引起生物學(xué)效應(yīng)的特殊蛋白質(zhì)，膜受體多為鑲嵌糖蛋白：胞內(nèi)受體全部為DNA結(jié)合蛋白。受體在細(xì)胞信息傳遞過程中起極為重要的作用。
2．G蛋白：即鳥苷酸結(jié)合蛋白，是一類位于細(xì)胞膜胞漿面、能與GDP或GTP結(jié)合的外周蛋白，由α、β、γ三個亞基組成。以三聚體存在并與GDP結(jié)合者為非活化型。當(dāng)α亞基與GTP結(jié)合并導(dǎo)致βγ二聚體脫落時則變成活化型，可作用于膜受體的不同激素,通過不同的G蛋白介導(dǎo)影響質(zhì)膜上某些離子通道或酶的活性，繼而影響細(xì)胞內(nèi)第二信使?jié)舛群秃罄m(xù)的生物學(xué)效應(yīng)。
細(xì)胞凋亡
細(xì)胞凋亡是一個主動的信號依賴過程，可由許多因素誘導(dǎo)，如放射線照射、缺血缺氧、病毒感染、藥物及毒素等。這些因素大多可通過激活死亡受體而觸發(fā)細(xì)胞凋亡機(jī)制。死亡受體存在于細(xì)胞表面。屬于腫瘤壞死因子受體超家族，它們與相應(yīng)的配體或抗體結(jié)合而活化后，其胞漿區(qū)即可與一些信號轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白結(jié)合，其中重要的是含有死亡結(jié)構(gòu)域的胞漿蛋白。它們通過死亡結(jié)構(gòu)域一方面與死亡受體相連，另一方面與下游的capase蛋白酶結(jié)合，使細(xì)胞膜表面的死亡信號傳遞到細(xì)胞內(nèi)。
capase蛋白酶家族作為細(xì)胞凋亡的執(zhí)行者，它們活化后進(jìn)一步剪切底物，如多聚（ADP-核糖）聚合酶（PARP）該酶與DNA修復(fù)及基因完整性監(jiān)護(hù)有關(guān)，PARP被剪切后，失去正常的功能，使受其抑制的核酸內(nèi)切酶活性增高，裂解核小體間的DNA，最終引起細(xì)胞凋亡。這個過程可概括為：死亡受體含有死亡結(jié)構(gòu)域的胞漿蛋白—capase蛋白酶家族—底物PARP—染色體斷裂—細(xì)胞凋亡。不同種類的細(xì)胞在接受不同的細(xì)胞外刺激后引起凋亡的形態(tài)學(xué)改變是高度保守的，但是它們并不是遵循同一種固定的或有規(guī)律的模式進(jìn)行，而是通過各自的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑來傳遞胞膜上的死亡。
研究進(jìn)展
細(xì)胞信號通路出現(xiàn)故障導(dǎo)致癌癥
有2項(xiàng)新的研究對助長正常細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)?種最致命癌癥的基因組的變異進(jìn)行了描述，它們是多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（這是最常見類型的腦癌）和胰腺癌。盡管每種癌癥類型的特異性基因組變異每個腫瘤都有所不同，但這2項(xiàng)研究披露了一個核心組的細(xì)胞信號通路和調(diào)節(jié)過程出現(xiàn)了偏差，從而導(dǎo)致了疾病的發(fā)生。 在第一項(xiàng)研究中，D.Williams Parsons及其同事對來自22個人類膠質(zhì)母細(xì)胞瘤樣本的2萬多個編碼蛋白質(zhì)的基因序列進(jìn)行了分析，以期發(fā)現(xiàn)可能的變異。另外，他們還觀察那些有著腫瘤特異性變化的基因表達(dá)譜以及被拷貝基因的數(shù)量。他們發(fā)現(xiàn)了多種的影響基因的變異，而這些變異從前并沒有與這些腫瘤掛上鉤。有一種叫做IDH1的基因容易在所謂的“繼發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤”中發(fā)生變異，這種繼發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤起源于低度惡性的腫瘤，同時也出現(xiàn)于較年輕的病人中。在這一小型的研究中，病人的腫瘤如果有IDH1變異的話會有較長的生存時間，這表明IDH1基因是一種可用于篩選和治療的有用的臨床標(biāo)記，盡管這些結(jié)果還需要在一個更大的實(shí)驗(yàn)分析中得到證實(shí)。在第2項(xiàng)研究中，同一批的科學(xué)家對胰腺癌的基因組成進(jìn)行了調(diào)查。胰腺癌是一種常常在發(fā)現(xiàn)的時候已經(jīng)處于晚期的癌癥，而且對這種癌癥的治療方法十分匱乏。
SianJones及其同事對24例人類胰腺腫瘤的樣本應(yīng)用了相同的基因組策略，他們報(bào)道說，有一核心組的12種細(xì)胞信號通路或調(diào)節(jié)過程在70-100%的這些腫瘤中都逐一出現(xiàn)了基因變異，表明這些通路的中斷是胰腺腫瘤發(fā)展的重大特征的形成原因。文章的作者得出結(jié)論：“治療研發(fā)的最大希望可能是發(fā)現(xiàn)以變異通路和過程的生理效應(yīng)作為標(biāo)靶的藥物，而不是針對它們的個別基因組分的藥物�！�
美國新技術(shù)可直接將神經(jīng)信號變?yōu)槁曇簟?/p>
美國科學(xué)家研制出了一套充滿科幻色彩的技術(shù)－－可以將大腦神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生的電脈沖轉(zhuǎn)換為聲音信號。研究人員借助植入大腦中的電極已經(jīng)能夠?qū)⑷艘庾R中出現(xiàn)的單個元音字母轉(zhuǎn)換為聲音。他們認(rèn)為，今后，這項(xiàng)技術(shù)將可以使那些全身癱瘓的人與其他人進(jìn)行正常交流。
參與試驗(yàn)的志愿者是一位28歲的英國人，名叫埃里克·拉姆齊。由于受到嚴(yán)重的外傷，他已完全癱瘓長達(dá)9年的時間。他只能通過眼神與醫(yī)生和親人進(jìn)行交流。2004年，這位年輕人的大腦中被植入了一個電極。通過分析神經(jīng)細(xì)胞的活動模式，科學(xué)家們學(xué)會了如何區(qū)分患者意識中想到的單個聲音。在現(xiàn)階段的試驗(yàn)中，對單個元音字母的識別準(zhǔn)確率已可以達(dá)到80%。今后，研究人員還將嘗試識別單個的字母，之后是完整的句子。據(jù)悉，整個“朗讀意識”的過程可在實(shí)時狀態(tài)下進(jìn)行，這將使得患者的想法更容易被設(shè)備所識別。
不過，這并不是科學(xué)家們首次開發(fā)出類似的技術(shù)。芝加哥大學(xué)的研究人員便曾研制出過一套名為Audeod設(shè)備，不但可以復(fù)原聲音，而且還可以幫助患者驅(qū)動安裝有馬達(dá)的輪椅。不過，Audeo只能直接讀取那些負(fù)責(zé)控制肌肉運(yùn)動的神經(jīng)纖維產(chǎn)生的信號，這就意味著，他無法幫助那些全身癱瘓的患者。直接從大腦皮層中讀取信息的方法以前也曾有人嘗試過。例如，有人便曾利用植入大腦中的電極，用意識控制過鼠標(biāo)和其他一些日常用品的運(yùn)動。
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