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2017執(zhí)業(yè)西藥師藥學(xué)二考點(diǎn)：臨床藥物治療學(xué)
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凝膠劑的概念或者特點(diǎn)或者分類：
凝膠劑：指藥物與能形成凝膠的輔料制成均一、混懸或乳狀型的乳膠稠厚液體或半固體制劑。外用凝膠劑是指藥物與適宜的輔料制成的均一或混懸的半固體制劑。
凝膠劑有單分散與雙分散系統(tǒng)之分，及水性與油性凝膠之分，外用凝膠為單分散系統(tǒng)。
滅菌過程中存在的問題：
1)滅菌溫度測量的不是被滅菌物體內(nèi)部的溫度
2)現(xiàn)行的菌檢方法難以檢出極微量微生物
因此對現(xiàn)行的滅菌方法進(jìn)行可靠性驗(yàn)證，F(xiàn)與F0可作為法可靠性參數(shù)。
1.微生物致死時間曲線與D值
D定義：在一定溫度下殺死被滅菌體系中90%的微生物所需的時間：D=t=2.303/k
D=f(x)(T、介質(zhì)、菌的類別等)
2.Z值
Z值為滅菌溫度系數(shù)，系指某一微生物的D值，下降一個對數(shù)單位，所需升高溫度的度數(shù)。也就是滅菌時間減到原來的1/10，所需升高溫度的度數(shù)，通常為10℃。
Z值在一定的溫度范圍內(nèi)(100℃～138℃)lgD與T之間呈線性關(guān)系，即
Z=(T2–T1)/(lgD1–lgD2)或D1/D2=10(T2–T1)/Z
設(shè)：Z=10℃，T1=110℃，T2=121℃，則：D1/D2=1011/10
即D1/D2=12.59 所以D2=0.079D1
上式物理意義為：110℃滅菌10分鐘與121℃滅菌0.79分鐘的效果相同。
也即，當(dāng)Z=10℃時，溫度每升高1℃，滅菌效率提高21%
液體制劑的特點(diǎn)或者質(zhì)量要求：
(一)液體制劑的特點(diǎn)
1.分散度大、吸收快，作用迅速
2.給藥途徑廣泛，可內(nèi)服，服用方便，易于分劑量，適用于嬰幼兒與老年患者。
3.可外用，用于皮膚黏膜和腔道，能減少某些藥物的刺激性
4.固體藥物制成液體制劑有利于提高藥物的生物利用度。
但也存在穩(wěn)定性差易霉變及產(chǎn)生配伍變化等問題。
(二)液體制劑的質(zhì)量要求
1.均勻相液體制劑應(yīng)是澄明溶液;
2.非均勻相液體制劑藥物粒子應(yīng)分散均勻，液體制劑濃度應(yīng)準(zhǔn)確;
3.口服的液體制劑應(yīng)外觀好，口感適宜;
4.外用液體制劑應(yīng)無刺激性;
5.液體制劑應(yīng)有一定的防腐能力，保存和使用過程中不應(yīng)發(fā)生霉變。
液體藥劑較固體制劑最突出的特點(diǎn)是藥物的分散度大，而分散度大直接影響藥物的吸收速度與程度。
液體制劑的常用溶劑之極性溶劑：
1.水：水是最常用的溶劑，不具有任何藥理與毒理作用， 所以水是最常用的和最為人體所耐受的極性溶劑。水能與乙醇、甘油、丙二醇等以任意比例混合。水能溶解無機(jī)鹽、糖、蛋白質(zhì)等多種極性有機(jī)物。液體制劑用水應(yīng)以蒸餾水為宜。
水能使某些藥物水解，也容易增殖微生物，使藥物霉變與酸敗。在使用水作溶劑時，要考慮藥物的穩(wěn)定性以及是否產(chǎn)生配伍禁忌。
2.甘油：為常用溶劑，特別是外用制劑應(yīng)用較多。本品為黏稠狀液體、味甜、毒性小，與乙醇、丙二醇、水以任意比例混合，可內(nèi)服、外用。能溶解許多不易溶于水的藥物。在外用制劑中，甘油常做黏膜給藥的溶劑，甘油對皮膚有保濕、滋潤、延長藥物局部藥效等作用，且對藥物的刺激性有緩解作用。含水10%的甘油無刺激性，在內(nèi)服溶液制劑中，甘油含量在12%(g/ml)以上，能防止鞣質(zhì)的析出并兼有矯味作用。30%以上具有防腐作用。
3.二甲基亞砜(DMSO)：能與水、乙醇等溶劑任意混合，本品溶解范圍廣，具有皮膚給藥的促滲作用。對皮膚有刺激性。
栓劑的作用或者特點(diǎn)與概述：
1.局部作用：
2.全身作用：栓劑的全身作用主要是通過直腸給藥。栓劑引入直腸的深度愈小(距肛門處約2cm )藥物在吸收時不經(jīng)過肝臟的量愈多，一般為總給藥量的50%～75%.此外直腸淋巴系統(tǒng)對藥物有很好的吸收。
3.全身作用栓劑的作用特點(diǎn)：
(1)藥物不受胃腸pH或酶的破壞;
(2)對胃有刺激的藥物可用直腸給藥;
(3)藥物從直腸吸收可避免口服時受肝臟對藥物首過作用破壞，還可以減少藥物對肝臟的毒性和副作用;
(4)直腸吸收比口服干擾因素少;
(5)栓劑的作用時間比一般口服片劑長;
(6)對不能或不愿吞服藥物的患者或兒童，直腸給藥比較方便;
(7)對伴有嘔吐的患者是一種有效的用藥途徑。
以速釋為目的的栓劑有：中空栓劑、泡騰栓劑。
以緩釋為目的的栓劑有：滲透泵栓劑、微囊栓劑、凝膠栓劑。
即有速釋又有緩釋部分的雙層栓劑。
栓劑處方設(shè)計應(yīng)考慮問題：
1.用藥目的(全身與局部作用)
2.藥物(可行性)：通常栓劑的劑量是口服劑量的1/2～2倍。
3.基質(zhì)的選用
局部作用栓劑，應(yīng)選用熔化、液化慢，釋藥慢、藥物不被吸收的基質(zhì)，如甘油明膠。
全身作用栓劑，水溶性藥選用油溶性基質(zhì)，脂類或脂溶性選擇水性基質(zhì)，釋藥快，則吸收快。
4.置換價：是指藥物的重量與同體積基質(zhì)重量的比值，為該藥物的置換價。計算公式為：
f=W/﹝G-(M-W)﹞
式中：M：含藥栓的平均重量;W：每個含藥栓的平均含藥重量;(M-W)：含藥栓中基質(zhì)的重量;G：純基質(zhì)栓的平均栓重量;f：置換價。
置換價的測定方法：取基質(zhì)作空白栓劑，稱得平均重量G，另取基質(zhì)與藥物制成栓劑稱得含藥栓的平均重量M，每個含藥栓的平均含藥重量W，代入上式，可得置換價f.
用置換價可方便的計算出這種含藥栓所需要的基質(zhì)的重量x
x=(G-W/f)n
n表示欲制備栓劑的數(shù)量。
例：制備0.2g的鞣酸肛門栓10枚，肛門栓的模型一般為2g，鞣酸的置換價1.6，所以此處方中可可豆脂的重量(x)為：
x=(G-W/f) n=(2–0.2/1.6)×10=18.75g
影響口服緩釋或者控釋制劑設(shè)計或者因素：
1.藥物的理化因素
(1)劑量大小：口服單劑量在0.5～1.0g對緩釋制劑仍適用，治療指數(shù)窄的藥物設(shè)計成緩釋制劑應(yīng)注意劑量與毒副作用。
(2)pKa、解離度和水溶性：非解離型、脂溶性大的藥物易通過脂質(zhì)生物膜，應(yīng)注意消化道pH對藥物釋放的影響。溶解度<0.01mg/ml，本身具有緩釋作用。設(shè)計緩釋制劑時藥物溶解度<0.1mg/ml不適宜。
(3)藥物的油、水分配系數(shù)大的，在機(jī)體內(nèi)滯留時間長。油、水分配系數(shù)小時，不易透過脂質(zhì)膜，故油、水分配系數(shù)應(yīng)適中。
(4)穩(wěn)定性：不穩(wěn)定藥物制成固體制劑較好
2.生物因素
(1)生物半衰期：24h24h的藥物本身就具有緩釋作用。
(2)吸收：吸收的半衰期應(yīng)控制3～4h的藥物，否則不利于吸收。
(3)代謝：吸收前有代謝的藥物，不適宜制成緩釋制劑，如要制成緩釋制劑，需加入代謝的抑制劑。
穩(wěn)定性試驗(yàn)的基本要求：
1.穩(wěn)定性試驗(yàn)包括影響因素試驗(yàn)、加速試驗(yàn)與長期試驗(yàn)。影響因素試驗(yàn)適用原料藥和制劑處方篩選時穩(wěn)定性的考察，用一批原料藥進(jìn)行。加速試驗(yàn)與長期試驗(yàn)適用于原料藥與藥物制劑，要求用三批供試品進(jìn)行;
2.供試品應(yīng)是一定規(guī)模生產(chǎn)的，原料藥合成工藝路線、方法、步驟應(yīng)與大生產(chǎn)一致。藥物制劑的供試品應(yīng)是一定規(guī)模生產(chǎn)的，其處方與生產(chǎn)工藝應(yīng)與大生產(chǎn)一致;
3.供試品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)與各項(xiàng)基礎(chǔ)研究及臨床驗(yàn)證所使用的供試品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)一致;
4.加速試驗(yàn)與長期試驗(yàn)所用供試品的容器和包裝材料及包裝應(yīng)與上市產(chǎn)品一致;
5.研究藥物穩(wěn)定性，要采用專屬性強(qiáng)、準(zhǔn)確、精密、靈敏的藥物分析方法與分解產(chǎn)物檢查方法，并對方法進(jìn)行驗(yàn)證，以保證藥物穩(wěn)定性結(jié)果的可靠性。在穩(wěn)定性試驗(yàn)中，應(yīng)重視降解產(chǎn)物的檢查。
片劑的常用輔料之粘合劑：
某些藥物粉末本身具有黏性，加入適當(dāng)?shù)囊后w(多為乙醇水溶液)能誘發(fā)待制粒物料的粘性以利于制粒的液體，被稱為潤濕劑;某些藥物粉末本身無粘性或粘性較小，需加入淀粉漿等黏性物質(zhì)，才能使其黏合起來，加入的黏性物質(zhì)稱為黏合劑。它們的作用都是使粉末黏合起來，故總稱為黏合劑。
固體分散物的速釋或者緩釋原理：
1.速釋原理
(1)藥物的分散狀態(tài)：載體中藥物以分子態(tài)、膠體狀態(tài)、亞穩(wěn)定態(tài)、微晶態(tài)與無定形存在于載體材料中，載體材料還可以防止已分散的藥物再聚集而粗化。藥物溶解溶出速度快，有利于藥物的吸收。不同狀態(tài)存在的藥物溶出速度比較為：分子態(tài)>無定形>微晶態(tài)
(2)載體材料對藥物溶出的促進(jìn)作用
1)水溶性載體材料提高了藥物的可潤濕性
2)載體保證了藥物的高度分散性(PEG)
3)載體材料對藥物有抑晶性(PVP)
2.緩釋原理
采用難溶性材料、脂質(zhì)類制成的固體分散物具有緩釋作用。
重視抗菌藥物配伍禁忌：
�、偾嗝顾嘏c慶大霉素聯(lián)用時，如在體外混合，青霉素的β內(nèi)酰胺環(huán)可使慶大霉素部分失活而降低療效。因此凡是氨基糖苷類與β內(nèi)酰胺類聯(lián)用時，都應(yīng)分別溶解分瓶輸注。
�、谇嗝顾仡愑鰸窈髸铀俜纸�，應(yīng)在用前溶解配制。
頭孢菌素類與青霉素類相同，在溶液中穩(wěn)定性較差且易受pH值的影響，其在酸性或堿性溶液中會加速分解。應(yīng)嚴(yán)禁與酸性藥物(如維生素c、氨基酸等)或堿性藥物(如氨茶堿、碳酸氫鈉等)配伍。
�、矍嗝顾仡惻c頭孢菌素類最好采用注射用水或0.9%氯化鈉注射液作溶媒，若溶在葡萄糖注射液中，往往使主藥分解增快而導(dǎo)致療效降低。
妊娠期患者抗菌藥物反應(yīng)是什么：
妊娠期需考慮藥物對母體和胎兒兩方面的影響。
�、賹μ河兄禄蛎黠@毒性作用的抗菌藥物應(yīng)避免應(yīng)用，如四環(huán)素類、氟喹諾酮類等。
�、趯δ阁w和胎兒均有毒性作用者，妊娠期避免應(yīng)用，如氨基糖苷類、萬古霉素、去甲萬古霉素等。確有應(yīng)用指征時須在TDM下使用。
③藥物毒性低，對胎兒及母體均無明顯影響，也無致畸作用者，妊娠期感染時可選用。如青霉素類、頭孢菌素類等β內(nèi)酰胺類和磷霉素等。
哺乳期患者應(yīng)避免選用氨基糖苷類、氟喹諾酮類、四環(huán)素類、氯霉素、磺胺藥等。哺乳期患者應(yīng)用任何抗菌藥物時，均宜暫停哺乳。
藥物臨床使用安全性因素：
影響藥物臨床使用安全性的主要因素為藥物因素、患者因素以及醫(yī)務(wù)人員因素。
1.藥物因素 包括藥物本身的不良反應(yīng)、藥物相互作用、藥物制劑及藥物使用等方面。
2.患者因素 包括年齡、性別、遺傳、基礎(chǔ)疾病、過敏體質(zhì)、不良生活方式、感應(yīng)性、疾病特征與病情、依從性。
3.醫(yī)務(wù)人員因素 臨床安全用藥涉及診斷、處方、配方、給藥、監(jiān)測、評價的整個用藥過程，因此與醫(yī)師、藥師、護(hù)士等人員有密切關(guān)聯(lián)，其中任何人員的失誤均可能使患者受損。
(1)醫(yī)師：是疾病診治的主要責(zé)任者，藥物性損害醫(yī)師常負(fù)主要責(zé)任，其主要原因缺乏藥物知識，特別是新藥知識，責(zé)任心欠缺，臨床用藥監(jiān)控不力等。
(2)藥師：是藥品提供者和藥物安全性監(jiān)測者。藥師可因?qū)彿�、配發(fā)失誤，對患者藥說明不詳，與醫(yī)護(hù)人員協(xié)作、溝通不夠，以及對藥物安全性監(jiān)測不力而使患者受損。
(3)護(hù)士：給藥是整個用藥過程的最后一環(huán)，對安全用藥十分重要。護(hù)士可因不正確執(zhí)行醫(yī)囑，給藥操作失誤，臨床觀察、報告不力等而損害患者。
CHF病理生理改變：
1)血液動力學(xué)異常：主要表現(xiàn)為動脈系統(tǒng)血液灌流不足，靜脈系統(tǒng)淤血;多項(xiàng)血流動力學(xué)參數(shù)都有改變，如：心輸出量(CO)、射血分?jǐn)?shù)(ejectionrefaction，EF)心臟指數(shù)(CI)、左室內(nèi)壓最大上升速度(dp/at)降低、左室舒張末壓(LVEDP)、右室舒張末壓(RVEDP)和右房壓(RAP)升高;
2)神經(jīng)內(nèi)分泌激活：交感神經(jīng)系統(tǒng)、RAS、血管加壓素(VP)↑，導(dǎo)致小血管痙攣，外周阻力增加，心率增加，血液和局部組織中ATⅡ水平升高也引起小動脈痙攣，醛固酮升高，
不僅加重血液動力學(xué)紊亂，還直接損害心臟，加劇CHF惡化，形成惡性循環(huán);
3)心肌受損，心室重構(gòu)：心肌受損，心肌負(fù)荷過重，使室壁應(yīng)力增加，導(dǎo)致心室擴(kuò)大，
心肌肥厚，以代償維持心室功能，但肥大的心肌細(xì)胞處于缺血和能量饑餓狀態(tài)，致使心肌死亡和纖維化。剩下的寸活心肌，負(fù)荷進(jìn)一步加重并伴進(jìn)行性纖維化，如此惡性循環(huán)，至不可逆心肌損害的終末階段。
藥物代謝酶的介紹：
關(guān)于藥物代謝酶基因變異的研究已取得很大進(jìn)展。藥物代謝酶的基因變異引起表達(dá)的酶蛋白功能發(fā)生改變，導(dǎo)致表型多態(tài)性，在代謝其作用底物藥物時，引起藥物體內(nèi)清除率改變而產(chǎn)生不同的藥物濃度。
細(xì)胞色素P4502D6(CYP2D6)酶僅占肝臟中總CYP的1%～2%，但已知經(jīng)其催化代謝的藥物卻多達(dá)80 余種，包括 β受體阻滯劑、抗心率失常藥、抗精神病藥等。異喹胍經(jīng)CYP2D6氧化代謝生成 4′-羥異喹胍經(jīng)尿排泄。異喹胍的氧化代謝在人群呈現(xiàn)二態(tài)分布，其表型表現(xiàn) 為強(qiáng)代謝者(EM)和弱代謝者(PM)。迄今已發(fā)現(xiàn)與CYP2D6有關(guān)的 50多處突變和 70 多個等位基因，其中許多可導(dǎo)致慢代謝表型(PM)的出現(xiàn)。不同CYP2D6 等位基因的頻率存在著種族差異。例如，白種人PM發(fā)生率為 5%～10%，而中國人僅為 1%左右。相反，中國人卻存在著約 36%酶活性下降的中速代謝者(IM)，其分子機(jī)制為存在著催化活性下降的CYP2D6*10 等位基因，頻率在中國人中間高達(dá)58%.卡維洛爾是臨床常用的 α、β受體阻滯劑。研究發(fā)現(xiàn)，R-卡維洛爾在異喹胍弱代謝者中的清除率為38.9±8.6 L/hr，而異喹胍強(qiáng)代謝者中R-卡維洛爾的清除率為 119.2±26.9 L/hr.S-卡維洛爾在異喹胍弱代謝者中的 AUC 為104.04±19.95 ng.hr /mL，而異喹胍強(qiáng)代謝者中S-卡維洛爾的AUC為72.7±11.4 ng.hr /mL.這一結(jié)果表明，CYP2D6的基因型顯著影響著卡維洛爾的代謝。CYP2C19 亦是多態(tài)性表達(dá)的 P450 酶，人群中常見的突變等位基因?yàn)?CYP2C19*2 與CYP2C19*3.CYP2C19*2 等位基因在亞裔人 (25%)的出現(xiàn)頻率大于白種人(13%)。而CYP2C19*3頻率亞裔人為8%，白種人小于1%.CYP2C19基因多態(tài)性具體表現(xiàn)為酶活性的多態(tài)性，等位基因的突變使酶活性降低，對藥物代謝的能力隨著等位基因的不同組合而呈現(xiàn)出
一定的規(guī)律性，表現(xiàn)出正�；蚣兒献�>正常基因與突變基因雜合子>突變基因純合子或雜合子的變化趨勢，即我們通常所說的基因劑量效應(yīng)。我們的研究發(fā)現(xiàn)，地西泮、去甲地西泮以及舍曲林的代謝依賴于CYP2C19的基因型，EM和PM對藥物的處置有顯著差異。有研究證實(shí)奧美拉唑的藥代動力學(xué)和藥效學(xué)與 CYP2C19 的基因多態(tài)性存在著相關(guān)性。具有 CYP2C19*2和 CYP2C19*3 變異的病人，其奧美拉唑的血漿濃度較高，藥理作用較強(qiáng)(表現(xiàn)為血漿胃泌素濃度下降)。具有單個變異等位基因或具有 2 個野生等位基因的病人，也較那些純合子變異的病人需要較高劑量的奧美拉唑才能起效，符合基因劑量效應(yīng)的規(guī)律。CYP3A4 是肝微粒體中含量豐富且底物范圍廣的一種 CYP450 酶。有研究表明，CYP3A4野生型比突變型的個體對于化療藥物(表鬼臼毒素等)所致的白血病有更高的發(fā)生率，認(rèn)為與野生型增加導(dǎo)致DNA損傷的反應(yīng)中間物的產(chǎn)生有關(guān)。
硫嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶(thlopurina methyltransferase，TPMT)是滅活抗白血病藥物 6-巰基嘌呤(6-MP)的藥物代謝酶，其活性表現(xiàn)出遺傳多態(tài)性，給予TPMT 遺傳性缺乏的患者使用標(biāo)準(zhǔn)劑量的 6-MP，會出現(xiàn)嚴(yán)重、甚至致命的血液系統(tǒng)毒性。而比標(biāo)準(zhǔn)劑量低10～I(xiàn)5倍的6-MP可成功治療這些患者。由此可見，檢測這些藥物代謝酶的遺傳多態(tài)性將有助于臨床合理用藥，減少藥物毒副作用。
藥物治療的一般原則：
必要性、有效性、安全性、經(jīng)濟(jì)性、規(guī)范性 藥物治療的必要性藥物治療的適度性原則
�、俅_定適當(dāng)?shù)膭┝俊煶膛c給藥方案，才能使藥物的作用發(fā)揮得當(dāng)，達(dá)到治療疾病的目的。 ②在明確疾病診斷的基礎(chǔ)上，從病情的實(shí)際需要出發(fā)，以循證醫(yī)學(xué)為基礎(chǔ)，選擇適當(dāng)?shù)乃幬镏委煼桨浮?③藥物過度治療是指超過疾病治療需要，使用大量的藥物，而且沒有得到理想效果的治療，表現(xiàn)為超適應(yīng)癥用藥、劑量過大、療程過長、無病用藥、輕癥用重藥等 。過度治療的常見原因：患者求醫(yī)心切;虛假廣告泛濫，患者受誘惑;保護(hù)性的過度用藥行為，處方追求大而全”。追求經(jīng)濟(jì)利益 ④治療不足，表現(xiàn)為，劑量不夠，達(dá)不到有效的治療劑量;或療程太短，達(dá)不到預(yù)期的治療效果。引起治療不足的原因主要有：患者對疾病認(rèn)識不足，依從性差，未能堅(jiān)持治療;患者收入低，又沒有相應(yīng)的醫(yī)療保障，導(dǎo)致無力支付 ;國家基本藥物政策還不完善，出現(xiàn)安全有效的基本廉價藥因利潤低，企業(yè)停止生產(chǎn)供應(yīng)而缺貨，影響了疾病的治療。
藥物治療有效性應(yīng)考慮哪些因素：
�、僦挥欣笥诒祝幬镏委煹挠行圆庞袑�(shí)際意義。
�、谒幬锓矫嬉蛩兀核幬锏纳飳W(xué)特性、藥物的理化性質(zhì)、劑型、劑量、給藥途徑、藥物之間的相互作用等因素均會影響藥物治療的有效性
�、蹤C(jī)體方面因素：患者年齡、體重、性別、精神因素、病理狀態(tài)、遺傳因素、時間因素等對藥物治療效果均可產(chǎn)生重要影響。
�、芩幬镏委煹囊缽男�。(概念，不依從的主要原因)
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