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2016年執(zhí)業(yè)藥師《藥物化學(xué)》知識(shí)考點(diǎn)：抗生素
抗生素(antibiotic)是由微生物(包括細(xì)菌、真菌、放線菌屬)或高等動(dòng)植物在生活過程中所產(chǎn)生的具有抗病原體或其它活性的一類次級(jí)代謝產(chǎn)物，能干擾其他生活細(xì)胞發(fā)育功能的化學(xué)物質(zhì)。
基本要求一：按結(jié)構(gòu)類型分4類
1、β-內(nèi)酰胺類
2、四環(huán)素類
3、氨基糖苷類
4、大環(huán)內(nèi)酯類
基本要求二：作用機(jī)制分4類
1、抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成：β-內(nèi)酰胺類
2、與細(xì)胞膜相互作用：多粘菌素
3、干擾蛋白質(zhì)的合成：大環(huán)內(nèi)酯、氨基糖苷、四環(huán)素、氯霉素
4、抑制核酸的轉(zhuǎn)錄和復(fù)制：利福霉素
第一節(jié) β-內(nèi)酰胺類
基本結(jié)構(gòu)特征：
(1)含四元β-內(nèi)酰胺環(huán)，與另一個(gè)含硫雜環(huán)環(huán)拼合(青霉素類、頭孢菌素類)
(2)2位含有羧基，可成鹽，提高穩(wěn)定性
書(3)和(7)：兩類均有可與�；〈纬甚０返牟被�。
青霉素類的基本結(jié)構(gòu)是6氨基青霉烷酸(6-APA)，頭孢菌素是7-氨基頭孢霉烷酸(7-ACA)。
酰胺基側(cè)鏈的引入，可調(diào)節(jié)抗菌譜、作用強(qiáng)度和理化性質(zhì)。
(5)都具有旋光性，
青霉素：2S、5R、6R
頭孢霉素：6R、7R
(6)頭孢菌素的3位取代基的改變，可增加抗菌活性，改變藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)
一、青霉素及半合成青霉素類
(一)青霉素鈉
母核上3個(gè)手性碳2S,5R,6R
1、化學(xué)名：(2S,5R,6R)-3,3-二甲基-6-(2-苯乙酰氨基)-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷-2-甲酸鈉鹽
2、性質(zhì)不穩(wěn)定：
內(nèi)酰胺環(huán)不穩(wěn)定
酸、堿、β-內(nèi)酰胺酶導(dǎo)致破壞
(1)不耐酸 不能口服
(2)堿性分解及酶解
(3)半衰期短
解決辦法有三種：
�、倥判箍�，與丙磺舒合用
�、隰然セ�，緩慢釋放
�、叟c胺成鹽延長時(shí)間
(4)過敏反應(yīng)
生產(chǎn)過程中引入雜質(zhì)青霉噻唑等高聚物是過敏原
過敏原的抗原決定簇：青霉噻唑基
交叉過敏，皮試后使用!
青霉素的缺點(diǎn)：
①不耐酸，不能口服
②不耐酶，引起耐藥性
�、诳咕V窄
3、發(fā)展半合成青霉素(詞干西林)：
(1)耐酸青霉素
6位側(cè)鏈具有吸電子基團(tuán)
(2)耐酶青霉素
側(cè)鏈引入體積大的基團(tuán)，阻止酶的進(jìn)攻
(3)廣譜青霉素
側(cè)鏈引入極性大的基團(tuán)，如氨基
半合成青霉素
(二)氨芐西林
化學(xué)名：6-[D-(-)-2-氨基-苯乙酰氨基]青霉烷酸三水化合物
4個(gè)手性碳，臨床用右旋體
(1)性質(zhì)同青霉素，可發(fā)生各種分解
(2)含游離氨基，極易生成聚合物(共性)
(3)具α-氨基酸性質(zhì)，與茚三酮作用顯紫色，具肽鍵，可發(fā)生雙縮脲反應(yīng)
第一個(gè)廣譜青霉素
(三)阿莫西林
化學(xué)名：(2S,5R,6R)-3,3-二甲基-6-[(R)-(-)-2-氨基-2-( 4-羥基苯基)乙酰氨基]-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷-2-甲酸三水合物。
1、結(jié)構(gòu)類似氨芐西林，苯環(huán)4羥基
2、同氨芐西林，四個(gè)手性碳，R右旋體
3、性質(zhì)同氨芐西林，可發(fā)生分解和聚合，聚合速度快
4、同氨芐西林，會(huì)發(fā)生分子內(nèi)成環(huán)反應(yīng)，生成2，5-吡嗪二酮
(四)哌拉西林
1、是氨芐西林的4-乙基哌嗪甲酰胺衍生物
2、在氨基上引入極性大基團(tuán)，改變抗菌譜，可抗假單孢菌
(五)替莫西林
6位有甲氧基，對β-內(nèi)酰胺酶空間位阻，具耐酶活性
二、頭孢菌素及半合成頭孢菌素類
比青霉素類穩(wěn)定、酸穩(wěn)定、可口服、毒性小
1、頭孢噻吩鈉
第一個(gè)半合成頭孢類
頭孢菌素的代謝：3位去乙�；撍�，內(nèi)酯環(huán)
3位甲基、鹵素、雜環(huán)可改善藥代動(dòng)力學(xué)
2、頭孢美唑
3位是 硫代四唑環(huán)
7α位有 甲氧基，耐酶性強(qiáng)
7位側(cè)鏈端頭含 氰基
3、頭孢羥氨芐
化學(xué)名：( 6R,7R)-3-甲基-7-[(R)-2-氨基-2-(4-羥基苯基)乙酰氨基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸-水合物
堿性下迅速被破壞
3-甲基穩(wěn)定性好、可口服
4、頭孢克洛
化學(xué)名：(6R，7R)-7-[(R)-2-氨基-2-苯乙酰氨基]-3-氯-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜 雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸-水合物
3位取代基為氯、(甲基、乙烯)，提高穩(wěn)定性提高，改善藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)等
5、頭孢哌酮鈉
化學(xué)名：(6R,7R)- 3-[[(1-甲基-1H-四唑-5-基)硫]甲基]-7-[(R)-2-(4-乙基-2，3-二氧代-1-哌嗪碳酰氨基)-2-對羥基苯基-乙酰氨基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸鈉鹽。
3位甲基上引入硫雜環(huán)，提高活性、顯示良好藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)
6、頭孢噻肟鈉
化學(xué)名：(6R,7R)-3-[(乙酰氧)甲基]-7-[(2-氨基-4-噻唑基)-(甲氧亞氨基)乙酰氨基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜 雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸鈉
(1)7位側(cè)鏈α-位順式甲氧基肟，對酶穩(wěn)定
順式體>反式體40倍，但光照可轉(zhuǎn)化
(2)7位側(cè)鏈β位是2-氨基噻唑，可增加對青霉素結(jié)合蛋白的親和力( 第三代頭孢側(cè)鏈共同)
7、頭孢克肟
8、頭孢曲松
三、β-內(nèi)酰胺酶抑制劑
經(jīng)典的β-內(nèi)酰胺類抗生素
非經(jīng)典的β-內(nèi)酰胺類：碳青霉烯類、青霉烯、氧青霉烷類、單環(huán)β-內(nèi)酰胺類
針對β-內(nèi)酰胺類抗生素的耐藥機(jī)制，解決耐藥性
按結(jié)構(gòu)分兩類：
1、氧青霉烷類
克拉維酸鉀
結(jié)構(gòu)：氫化異噁唑、乙烯基醚、6位無酰胺側(cè)鏈
(1)第一個(gè)β-內(nèi)酰胺酶抑制劑
(2)作用機(jī)制特點(diǎn)：自殺性機(jī)制的酶抑制劑，不可逆
(3)單獨(dú)使用無效，與β-內(nèi)酰胺類抗生素聯(lián)合使用，如與阿莫西林的復(fù)方制劑
2、青霉烷砜類
舒巴坦鈉
(1)青霉烷酸，S氧化成砜
(2)作用特點(diǎn)：不可逆競爭性β-內(nèi)酰胺酶抑制劑
(3)口服吸收少，與氨芐西林1：2混合
四、非經(jīng)典的β-內(nèi)酰胺類抗生素
1、碳青霉烯類
亞胺培南
特點(diǎn)：單獨(dú)使用時(shí)，受腎肽酶代謝分解失活，需和酶抑制劑西司他丁合用
2、單環(huán)β-內(nèi)酰胺類
氨曲南
(1)第一個(gè)全合成的單環(huán)β-內(nèi)酰胺抗生素
(2)N上連有強(qiáng)吸電子磺酸基
(3)2位甲基，增加對酶穩(wěn)定性
(4)副作用小，不發(fā)生交叉過敏
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