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2017年臨床執(zhí)業(yè)醫(yī)師考點(diǎn)：藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)
藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)簡稱藥效學(xué)，主要研究藥物對(duì)機(jī)體的作用、作用規(guī)律及作用機(jī)制，其內(nèi)容包括藥物與作用靶位之間相互作用所引起的生物化學(xué)、生理學(xué)和形態(tài)學(xué)變化，藥物作用的全過程和分子機(jī)制。
藥物的基本作用
一，藥物作用性質(zhì)和方式
藥物作用是指藥物與機(jī)體生物大分子相互作用所引起的初始作用。藥理效應(yīng)是藥物引起機(jī)體生理，生化功能的繼發(fā)性改變，是機(jī)體反應(yīng)的具體表現(xiàn)。通常藥理效應(yīng)與藥物作用互相通用，但當(dāng)二者并用時(shí)，應(yīng)體現(xiàn)先后順序。
藥理效應(yīng)是機(jī)體器官原有功能水平的改變，功能增強(qiáng)稱為興奮;功能減弱稱為抑制。
藥物作用的方式，根據(jù)藥物作用部位分為局部作用和吸收作用。局部作用指在用藥部分發(fā)生作用，幾無藥物吸收。吸收作用又稱全身作用，指藥物經(jīng)吸收入血，分布到機(jī)體有關(guān)部位后再發(fā)揮作用。
二，藥物的治療作用
藥物的治療作用指患者用藥后所引起的符合用藥目的的作用，有利于改變病人的生理，生化功能或病理過程，使機(jī)體恢復(fù)正常。根據(jù)藥物所達(dá)到的治療效果分為對(duì)因治療和對(duì)癥治療。
三，藥物的不良反應(yīng)
凡是不符合用藥目的的并給患者帶來不適或痛苦的反應(yīng)統(tǒng)稱為藥物的不良反應(yīng)。根據(jù)治療目的，用藥劑量大小或不良反應(yīng)嚴(yán)重程度，分為：
1.副作用：指藥物在治療劑量時(shí)，出現(xiàn)的與治療目的無關(guān)的不適反應(yīng)。
2.毒性反應(yīng)：在藥物劑量過大或體內(nèi)蓄積過多時(shí)發(fā)生的危害機(jī)體的反應(yīng)，一般較為嚴(yán)重。又分為急性毒性反應(yīng)和慢性毒性反應(yīng)。
3.變態(tài)反應(yīng)：指機(jī)體受藥物刺激所發(fā)生的異常免疫反應(yīng)，可引起機(jī)體生理功能障礙或組織損傷，又稱過敏反應(yīng)。
4.后遺效應(yīng)：在停藥后血藥濃度已降至最低有效濃度以下時(shí)仍殘存的藥理效應(yīng)。
5.繼發(fā)反應(yīng)：指由于藥物的治療作用引起的不良后果。
6.停藥反應(yīng)：指長期服用某些藥物，突然停藥后原有疾病的加劇，又稱反跳反應(yīng)。
7.特異質(zhì)反應(yīng)：指某些藥物可使少數(shù)病人出現(xiàn)特異質(zhì)的不良反應(yīng)，與遺傳有關(guān)，屬于遺傳性生化缺陷。
藥物的量效關(guān)系
一，劑量的概念
藥物所用的分量稱為劑量。出現(xiàn)療效所需的最小劑量稱為最小有效量;開始出現(xiàn)中毒性反應(yīng)的最小劑量稱為最小中毒量;在最小有效量和最小中毒量之間可產(chǎn)生期望的療效而又不易中毒的劑量稱為治療量;極量是達(dá)到最大治療作用，但尚未引起毒性反應(yīng)的劑量;超過最小中毒量引起毒性反應(yīng)的劑量稱為中毒量;引起半數(shù)動(dòng)物中毒的劑量稱為半數(shù)中毒量;引起半數(shù)動(dòng)物死亡的劑量稱為半數(shù)致死量。
二，量效關(guān)系及量效曲線
藥物效應(yīng)的強(qiáng)弱與藥物的劑量大小或濃度高低呈一定的關(guān)系，即劑量-效應(yīng)關(guān)系，簡稱量效關(guān)系。可用量效曲線表示，見右圖。
藥物的構(gòu)效關(guān)系
藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥理活性或毒性之間的關(guān)系稱為構(gòu)效關(guān)系(structure activity relationship，SAR)，是藥物化學(xué)的主要研究內(nèi)容之一。藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)的改變，包括其基本骨架、側(cè)鏈長短、立體異構(gòu)、幾何異構(gòu)的改變均可以影響藥物的理化性質(zhì)，進(jìn)而影響藥物的體內(nèi)過程、藥效乃至毒性。了解藥物的構(gòu)效關(guān)系不僅有利于深入認(rèn)識(shí)藥物的作用，指導(dǎo)臨床合理用藥，而且在定向設(shè)計(jì)藥物結(jié)構(gòu)，研究開發(fā)新藥方面都有重大意義。
20世紀(jì)60年代發(fā)展的定量構(gòu)效關(guān)系(quantitative structure-activity relationship，QSAR)，是一種借助分子的理化性質(zhì)參數(shù)或結(jié)構(gòu)參數(shù)，以數(shù)學(xué)或統(tǒng)計(jì)學(xué)手段定量研究有機(jī)小分子與生物大分子相互作用，以及有機(jī)小分子在生物體內(nèi)吸收、分布、代謝、排泄等生理相關(guān)性質(zhì)的方法。這種方法廣泛應(yīng)用于藥物、農(nóng)藥、化學(xué)毒劑等生物活性分子的合理設(shè)計(jì)。在早期的藥物設(shè)計(jì)中，定量構(gòu)效關(guān)系方法占據(jù)主導(dǎo)地位。
90年代以來，隨著計(jì)算機(jī)計(jì)算能力的提高和眾多生物大分子三維結(jié)構(gòu)的準(zhǔn)確測定，人們運(yùn)用分子形狀分析(molecular shape analysis，MSA)距離幾何(distance geometry，DG)、比較分子力場分析(comparative molecular field analysis，CoMFA)、比較分子相似性指數(shù)分析(comparative molecular similarity indices analysis，CoMSIA)等方法，分析藥物分子三維結(jié)構(gòu)與受體作用的相互關(guān)系，深入地揭示了藥物與受體相互作用的機(jī)制�；诜肿咏Y(jié)構(gòu)的三維定量構(gòu)效關(guān)系逐漸取代了定量構(gòu)效關(guān)系在藥物設(shè)計(jì)領(lǐng)域的主導(dǎo)地位，至今已成為計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)的基本手段與分析方法。
藥物的作用機(jī)制
藥物的作用機(jī)制主要探討藥物如何引起機(jī)體作用。藥物效應(yīng)是藥物小分子和機(jī)體生物大分子相互作用的結(jié)果，是機(jī)體細(xì)胞原有功能水平的改變，因此要從細(xì)胞各級(jí)水平去探討。大多數(shù)的藥物作用于受體發(fā)揮藥理作用，酶是藥物作用的主要靶標(biāo)，藥物作用于細(xì)胞膜離子通道，影響核酸代謝，參與或干擾細(xì)胞代謝，改變細(xì)胞周圍環(huán)境的理化性質(zhì)，影響生理活性物質(zhì)及其轉(zhuǎn)運(yùn)，影響免疫功能。
受體學(xué)說
一，概念和特性
受體是一類介導(dǎo)細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的功能蛋白質(zhì)，能識(shí)別周圍環(huán)境中的某些微量化學(xué)物質(zhì)，首先與之結(jié)合，并通過中介的信息放大系統(tǒng)，如細(xì)胞內(nèi)第二信使的放大﹑分化﹑整合，觸發(fā)后續(xù)的藥理效應(yīng)或生理反應(yīng)。一個(gè)真正的受體具有以下特征：1，飽和性;2，特異性;3，可逆性;4，高靈敏度;5，多樣性。
二，受體的類型
根據(jù)受體蛋白結(jié)構(gòu)﹑信息轉(zhuǎn)導(dǎo)過程﹑效應(yīng)性質(zhì)﹑受體位置等特點(diǎn)，可分為四類：
1，離子通道受體(配體門控通道受體)，這一家族是直接連接有離子通道的膜受體，存在快反應(yīng)細(xì)胞膜上，由數(shù)個(gè)亞基組成，起著快速的神經(jīng)傳導(dǎo)作用。
2，G蛋白偶聯(lián)受體，這一家族是通過G蛋白連接細(xì)胞內(nèi)效應(yīng)系統(tǒng)的膜受體。
3，具有酪氨酸激酶活性的受體，這一家族是結(jié)合細(xì)胞內(nèi)蛋白激酶，一般為酪氨酸激酶的膜受體。
4，調(diào)節(jié)基因表達(dá)的膜受體。
三，作用于受體的藥物
藥物與受體結(jié)合后產(chǎn)生效應(yīng)，首先，藥物應(yīng)具有親和力，即藥物能與受體結(jié)合;其次，因?yàn)檫�應(yīng)具有內(nèi)在活性才能激動(dòng)受體而產(chǎn)生效應(yīng)。藥物與受體有很高的親和力和內(nèi)在活性，與受體結(jié)合后產(chǎn)生最大效應(yīng)，稱為完全激動(dòng)藥。部分激動(dòng)藥是指藥物對(duì)受體具有較強(qiáng)的親和力，但內(nèi)在活性不強(qiáng)，即使增加劑量，也不能達(dá)到最大效應(yīng)。受體拮抗藥雖有較強(qiáng)的親和力，但缺乏內(nèi)在活性，故不能產(chǎn)生效應(yīng)，但由于其占據(jù)了一定數(shù)量的受體，反而可以拮抗激動(dòng)藥的作用，又分為競爭性拮抗藥和非競爭性拮抗藥。
四，受體的調(diào)節(jié)
受體的調(diào)節(jié)是維持機(jī)體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定的一個(gè)重要因素，其調(diào)節(jié)方式有脫敏和增敏兩種類型。
受體脫敏是指在長期使用一種激動(dòng)藥物后，組織或細(xì)胞對(duì)激動(dòng)藥的敏感性和反應(yīng)性下降的現(xiàn)象。根據(jù)產(chǎn)生機(jī)制不同又分為同源脫敏和異源脫敏。同源脫敏指只對(duì)一種類型受體的激動(dòng)藥的反應(yīng)性下降，而對(duì)其他類型受體激動(dòng)藥的反應(yīng)性不變。異源脫敏指受體對(duì)一種類型的激動(dòng)藥脫敏，而對(duì)其他類型的受體激動(dòng)藥也不敏感。
受體增敏，與受體脫敏相反的現(xiàn)象，可因受體激動(dòng)藥水平降低或長期使用拮抗藥而造成。
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