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2017年臨床執(zhí)業(yè)醫(yī)師備考：藥物代謝動力學
藥物代謝動力學簡稱藥代動學或藥動學，主要是定量研究藥物在生物體內(nèi)的過程(吸收、分布、代謝和排泄)，并運用數(shù)學原理和方法闡述藥物在機體內(nèi)的動態(tài)規(guī)律的一門學科。
簡介
藥物代謝動力學(pharmacokinetics)簡稱藥代動學或藥動學，主要是定量研究藥物在生物體內(nèi)的過程(吸收、分布、代謝和排泄)，并運用數(shù)學原理和方法闡述藥物在機體內(nèi)的動態(tài)規(guī)律的一門學科。確定藥物的給藥劑量和間隔時間的依據(jù)，是該藥在它的作用部位能否達到安全有效的濃度。藥物在作用部位的濃度受藥物體內(nèi)過程的影響而動態(tài)變化。在創(chuàng)新藥物研制過程中，藥物代謝動力學研究與藥效學研究、毒理學研究處于同等重要的地位，已成為藥物臨床前研究和臨床研究的重要組成部分。
包括藥物消除動力學
一級消除動力學:單位時間內(nèi)消除的藥量與血漿藥物濃度成正比，又叫恒比消除
零級消除動力學：單位時間內(nèi)體內(nèi)藥物按照恒定的量消除，又叫恒量消除
藥物代謝動力學的重要參數(shù)：
1、藥物清除半衰期(half life，t1/2)，是血漿藥物濃度下降一半所需要的時間。其長短可反映體內(nèi)藥物消除速度。
2、清除率(clearance，CL)，是機體清除器官在單位時間內(nèi)清除藥物的血漿容積，即單位時間內(nèi)有多少體積的血漿中所含藥物被機體清除。使體內(nèi)肝臟、腎臟和其他所有消除器官清除藥物的總和。
3、表觀分布容積(apparent volume of distribution，Vd)，是指當血漿和組織內(nèi)藥物分布達到平衡后，體內(nèi)藥物按此時的血漿藥物濃度在體內(nèi)分布時所需的體液容積。
4、生物利用度(bioavailability，F(xiàn))，即藥物經(jīng)血管外途徑給藥后吸收進入全身血液循環(huán)藥物的相對量�？煞譃榻^對生物利用度和相對生物利用度。
基本結(jié)構
細胞膜和亞細胞膜(線粒體膜、微粒體、細胞核膜、小囊泡膜)總稱為生物膜。生物膜主要由蛋白質(zhì)(60-75%)與不連續(xù)的脂質(zhì)雙分子層(25-40%，主要是磷脂)所組成。蛋白質(zhì)分布在脂質(zhì)層的兩側(cè)，有些則嵌入膜內(nèi)部。膜上有膜孔(直徑約8Å)及特殊轉(zhuǎn)運系統(tǒng)。由于生物膜主要由脂質(zhì)構成，故脂溶性藥物易通過;由于具有膜孔，所以水及水溶性、非極性小分子藥物也能通過;由于有特殊的轉(zhuǎn)運系統(tǒng)，所以水溶性大分子物質(zhì)也能選擇性地通過生物膜。
藥物分子的跨膜轉(zhuǎn)運
藥物吸收、分布、代謝和排泄過程中，藥物分子要通過各種單層(如小腸上皮細胞)或多層(如皮膚)細胞膜。盡管各種細胞結(jié)構不盡相同，但其細胞膜是藥物在體內(nèi)運轉(zhuǎn)的基本屏障，藥物的通過方式和影響因素相似。
藥物通過細胞膜的方式
(一)濾過(filtration)
濾過是指水溶性的極性或非極性藥物分子借助于流體靜壓或滲透壓隨體液通過細胞膜的水性通道而進行的跨膜運轉(zhuǎn)，又稱為水溶性擴散(aqueous diffusion)，為被動轉(zhuǎn)運(passive transport)方式。
補充：大多數(shù)毛細血管上皮細胞間的孔隙較大，故絕大多數(shù)藥物均可經(jīng)毛細血管上皮細胞間的孔隙濾過。但是，腦內(nèi)除了垂體、松果體、正中隆起、極后區(qū)、脈絡從外，大部分毛細血管壁無孔隙，藥物不能以濾過方式通過這些毛細血管而進入腦組織內(nèi)。
(二)簡單擴散(simple diffusion)
簡單擴散是指脂溶性藥物溶解于細胞膜的脂質(zhì)層，順濃度差通過細胞膜，又稱脂溶性擴散(lipid diffusion)，為被動運轉(zhuǎn)方式。絕大多數(shù)藥物按此種方式通過生物膜。
簡單擴散的速度主要取決于藥物的油水分配系數(shù)(lipid/aqueous partition coefficient)和膜兩側(cè)藥物濃度差。油水分配系數(shù)(脂溶性)和濃度差越大，擴散就越快。但是因為藥物必須先溶于體液才能抵達細胞膜，水溶性太低同樣不利于通過細胞膜，故藥物在具備脂溶性的同時，仍需具有一定的水溶性才能迅速通過細胞膜。
(三)載體運轉(zhuǎn)(carrier-mediated transport)
載體轉(zhuǎn)運是指轉(zhuǎn)運體在細胞膜的一側(cè)與藥物或生理性物質(zhì)結(jié)合后，發(fā)生構型改變，在細胞膜的另一側(cè)將結(jié)合的內(nèi)源性物質(zhì)或藥物釋出。
特點是：①對轉(zhuǎn)運物質(zhì)有選擇性(selectivity);②載體轉(zhuǎn)運能力有限，故具飽和性(saturation);③結(jié)構相似的藥物或內(nèi)源性物質(zhì)可競爭同一載體而具有競爭性(competition)，并可發(fā)生競爭性抑制(competitive inhibition)。載體轉(zhuǎn)運主要發(fā)生在腎小管、膽道、血腦屏障和胃腸道的藥物轉(zhuǎn)運。
載體轉(zhuǎn)運主要有主動轉(zhuǎn)運和易化擴散兩種方式。
主動轉(zhuǎn)運(active transport)： 主動轉(zhuǎn)運需要耗能，能量可直接來源于ATP的水解，或是間接來源于其它離子如Na+的化學梯度。主動轉(zhuǎn)運可逆電化學差轉(zhuǎn)運藥物。這種轉(zhuǎn)運對體內(nèi)代謝物質(zhì)和神經(jīng)遞質(zhì)的轉(zhuǎn)運以及通過干擾這些物質(zhì)而產(chǎn)生藥理作用的藥物有重要意義。有的藥物通過神經(jīng)元細胞、脈絡叢、腎小管細胞和肝細胞時是以主動轉(zhuǎn)運方式進行的。
易化擴散(facilitated diffusion)：易化擴散與主動轉(zhuǎn)運不同的是不需要能量，不能逆電化學差轉(zhuǎn)運，所以實際上是一種被動轉(zhuǎn)運。易化擴散可以加快藥物的轉(zhuǎn)運速率。維生素B12經(jīng)胃腸道吸收、葡萄糖進入紅細胞內(nèi)、甲氨蝶呤進入白細胞等均以易化擴散的方式進行。
(四)膜動轉(zhuǎn)運(membrane moving transport)
膜動轉(zhuǎn)運是指大分子物質(zhì)通過膜的運動而轉(zhuǎn)運，包括胞飲和胞吐。
胞飲(pinocytosis)又稱吞飲或入胞，是指某些液態(tài)蛋白質(zhì)或大分子物質(zhì)通過細胞膜的內(nèi)陷形成吞飲小泡而進入細胞內(nèi)。如腦垂體后葉粉劑可從鼻黏膜給藥以胞飲方式吸收。
胞吐(exocytosis)又稱胞裂外排或出胞，是指胞質(zhì)內(nèi)的大分子物質(zhì)以外泌囊泡的形式排出細胞的過程。如腺體分泌及遞質(zhì)的釋放。
影響藥物通透細胞膜的因素
藥物的解離度和體液的酸堿度
絕大多數(shù)藥物屬于弱酸性或弱堿性有機化合物，在體液中均不同程度地解離。分子型(非解離型，unionized form)藥物疏水而親脂，易通過細胞膜;離子型(ionized form)藥物極性高，不易通過細胞膜脂質(zhì)層，這種現(xiàn)象稱為離子障(ion trapping)。藥物解離程度取決于體液pH和藥物解離常數(shù)(Ka)。解離常數(shù)的負對數(shù)值為pKa，表示藥物的解離度，是指藥物解離50%時所在體液的pH。各藥都有固定的pKa。
藥物濃度差以及細胞膜通透性、面積和厚度
藥物分子跨膜轉(zhuǎn)運的速率(單位時間通過的藥物分子數(shù))與膜兩側(cè)藥物濃度差(C1-C2)、膜面積、膜通透系數(shù)(permeability coefficient)和膜厚度等因素有關。膜表面大的器官，如肺、小腸，藥物通過其細胞膜質(zhì)層的速度遠比膜表面小的器官(如胃)快。這些因素的綜合影響符合Fick定律(Fick‘s law)：
通透量(單位時間分子數(shù))= (C1-C2)*面積*通透系數(shù)/厚度
血流量
血流量的改變可影響細胞膜兩側(cè)藥物濃度差，藥物被血流帶走的速度影響膜一側(cè)的藥物濃度，血流量豐富、流速快時，不含藥物的血液能迅速取代含有較高濃度藥物的血液，從而得以維持很大的濃度差，加快藥物跨膜轉(zhuǎn)運速率。
細胞膜轉(zhuǎn)運蛋白的量和功能
營養(yǎng)狀況和蛋白質(zhì)的攝入影響細胞膜轉(zhuǎn)運蛋白的數(shù)量，從而影響藥物的跨膜轉(zhuǎn)運。轉(zhuǎn)運蛋白的功能受基因型控制。
體內(nèi)過程
即藥物被吸收進入機體到最后被機體排出的全部歷程，包括吸收、分布、代謝和排泄等過程。其中吸收、分布和排泄屬物理變化稱為轉(zhuǎn)運。代謝屬于化學變化亦稱轉(zhuǎn)化。機體對藥物作用的過程，表現(xiàn)為體內(nèi)藥物濃度隨時間變化的規(guī)律。藥物動力學是研究藥物體內(nèi)過程規(guī)律，特別是研究血藥濃度隨時間而變化的規(guī)律。
吸收(absorption)
藥物從給藥部位進入血液循環(huán)的過程稱為吸收。影響吸收的因素主要有：
1、給藥途徑：吸收速度：吸入>舌下>肌注>皮下>直腸>口服>皮膚。
2、藥物性質(zhì)：
(1)脂溶性：脂溶性越大，吸收越快;
(2)水溶性：易溶于水的藥物易吸收;
(3)離解度：不解離部分脂溶性較大，易吸收;而解離部分，由于帶有極性，脂溶性低，難以吸收。。
口服藥物被吸收進入體循環(huán)的比率，即給藥量與吸收量的比率稱為生物利用度(或生物可用度)。
分布(distribution)
藥物吸收后從血液循環(huán)到達機體各個器官和組織的過程稱為分布。
影響藥物分布的主要因素有：
1、藥物的性質(zhì)：脂溶性大分布到組織器官的速度快。
2、藥物與組織的親和力：有些藥物對某些組織器官有特殊的親和力。藥物對組織器官的親和力與療效及不良反應有關。
3、藥物與血漿蛋白(主要是白蛋白)結(jié)合率：結(jié)合率大小與療效有關。結(jié)合后：
(1)無活性;
(2)不易透過毛細血管壁，影響分布和作用;
(3)結(jié)合型藥物分子量大，不易從腎小球濾過，也不受生物轉(zhuǎn)化的影響;因此在體內(nèi)的作用時間也延長。
4、血流量大�。耗X、心肝、腎等組織器官血管豐富，血流量大，藥物濃度較高，有利于發(fā)揮作用，也易引起這些組織器官損害。
5、特殊屏障：血腦屏障是血液與腦組織之間的屏障，極性小而脂溶性大的藥物較易通過，對極性大而脂溶性小的藥物則難以通過。
代謝(metabolism，或生物轉(zhuǎn)化biotransformation)
藥物作為外源性物質(zhì)在體內(nèi)經(jīng)酶或其它作用使藥物的化學結(jié)構發(fā)生改變，這一過程稱為代謝(或生物轉(zhuǎn)化)。
藥物代謝的主要器官是肝臟。也可發(fā)生在血漿、腎、肺、腸及胎盤。
1、藥物代謝(轉(zhuǎn)化)酶：
(1)肝微粒體藥酶：藥物在體內(nèi)主要靠肝細胞微粒體的藥酶。其中最主要的是混合功能氧化酶系，其由三部分組成：血紅蛋白類，包括細胞色素P-450及細胞色素b5;黃素蛋白類，包括還原型輔酶Ⅱ-細胞色素C還原酶(或稱還原型輔酶Ⅱ-細胞色素P-450還原酶)及還原型輔酶I-細胞色素b5還原酶，是電子傳遞的載體;脂類，主要是磷脂酰膽堿，功能尚不清楚。此三部分共同構成電子傳遞體系，使用使藥物氧化，三者缺一，藥物代謝就不能完成。
(2)細胞漿酶系：包括醇脫氫酶、醛氧化酶、黃嘌呤氧化酶等。一些藥物經(jīng)微粒體藥酶氧化生成醇或醛后，再繼續(xù)由醇脫氫酶和醛氧化酶代謝。
(3)線粒體酶：包括單胺氧化酶、脂環(huán)族芳香化酶等。單胺氧化酶能使各種內(nèi)源性單胺類(多巴胺、腎上腺素、去甲腎上腺素、5-羥色胺等)和外源性的胺類(乳酪或酵母中的酪胺等)氧化脫氨生成醛，再進一步氧化滅活。
(4)血漿酶系：包括單胺氧化酶、兒茶酚胺氧位甲基轉(zhuǎn)移酶、酰胺酶及假膽堿酯酶等。前二者可氧化血漿中內(nèi)源性或外源性單胺類物質(zhì)。
(5)腸道菌叢酶系：能將某些營養(yǎng)物質(zhì)變?yōu)榘奉�、羧酸或烴類等有毒物質(zhì)，腸道菌大量繁殖，產(chǎn)胺過多，可能誘發(fā)嚴重肝功不良者的昏迷，故臨床上口服新霉素的目的是殺滅腸道菌叢減少胺類生成，從而減輕肝昏迷。
2、代謝(轉(zhuǎn)化)類型：可分兩類。第一類包括氧化、還原及水解過程;第二類為結(jié)合過程，第一類轉(zhuǎn)化產(chǎn)物再經(jīng)與體內(nèi)某些代謝物結(jié)合，產(chǎn)物一般水溶性加大，利于排泄。
(1)第一階段反應(第一類型)：氧化、還原及水解等。氧化，如醇氧化、醛氧化、單胺氧化、氧化脫氫及N-氧化等;還原，如硝基還原成氨基(-NH2)。
(2)第二階段反應(第二類型)：即結(jié)合反應，使藥失效，隨尿排出。含羥基、羧基、胺基的化合物與葡萄糖醛酸結(jié)合成酯、醚、酰胺化合物;硫酸可與酚類藥物及酚性類固醇結(jié)合成硫酸酯;N-甲轉(zhuǎn)移酶使伯胺、腫胺及叔胺甲基化，以S-腺苷甲硫氨酸作為甲基供應體;磺胺類及芳香族氨基等在乙酰輔酶A參與下乙�；�。
3、藥物代謝的意義：
(1)解毒，絕大多數(shù)藥物通過代謝后失去藥理活性，稱為解毒。肝藥酶活性低時，應用主要在肝滅活的藥物時要特別慎重。
(2)活化，少數(shù)藥物經(jīng)代謝變化后效力反而增強，稱為活化。
4、藥酶的誘導劑和抑制劑：某些藥物可促進藥酶對其的降解，又可促進其它藥物的藥酶的降解作用，長期服用可產(chǎn)生耐受性。有些藥物能抑制藥酶的活性，從而延緩藥物的降解，長期應用可產(chǎn)生積蓄中毒。
排泄(excretion)
排泄是藥物以原形或代謝產(chǎn)物的形式經(jīng)不同途徑排出體外的過程，是藥物體內(nèi)消除的重要組成部分。
主要通過腎臟。此外還有肺、膽汁、乳汁、唾液腺、支氣管腺、汗腺、腸道等。
1、腎臟排泄
包括腎小球濾過和腎小管分泌。腎小球濾孔約600Å，分子量<65000均可通過。腎小管排泌是主動轉(zhuǎn)運過程，需要載體，腎小管上皮細胞具有兩類轉(zhuǎn)運系統(tǒng)(兩種載體)：有機酸轉(zhuǎn)運系統(tǒng)，轉(zhuǎn)運有機酸藥物;有機堿轉(zhuǎn)運系統(tǒng)，轉(zhuǎn)運有機堿藥物。有飽和現(xiàn)象，對同一轉(zhuǎn)運系統(tǒng)有競爭性抑制。腎小管上皮細胞膜也具類脂結(jié)構，藥物可通過脂溶擴散從腎小管重吸收回到血液中去，腎小管重吸收的主要是未離解的脂溶性藥物，改變尿液pH可影響藥物的離解度，能顯著影響弱酸性或弱堿性藥物在腎小管的重吸收;相反，增加弱酸性藥物的離解度，可減少其在腎小管的重吸收，加速其排泄率。故弱酸性藥物中毒時，宜用碳酸氫鈉堿化尿液，加速毒物排出。腎功能不全者慎用或禁用主要經(jīng)腎排泄的藥物。
2、從膽汁排泄的藥物，
除需具有一定的化學結(jié)構外，分子量要超過300才可以。分子量超過5000的大分子或蛋白質(zhì)很難從膽汁排出。藥物從肝細胞向膽汁的轉(zhuǎn)運是主動轉(zhuǎn)運過程，需有載體，有飽和現(xiàn)象。肝細胞至少有三個轉(zhuǎn)運系統(tǒng)：有機酸類轉(zhuǎn)運、有機堿類轉(zhuǎn)運和中性化合物轉(zhuǎn)運。屬同一轉(zhuǎn)運系統(tǒng)的藥物，有競爭性抑制。藥物由膽汁排入十二指腸后，有些從糞便排出，有些可被腸上皮細胞吸收入血液，形成“肝-腸循環(huán)”。
3、某些藥物可從乳汁排泄，可能引起乳兒中毒。4、某些揮發(fā)性藥物可從肺排泄。5、有些藥物可從支氣管排泄。6、有些可從汗腺排泄。
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