主治醫(yī)師呼吸內(nèi)科學(xué)專業(yè)知識考點
導(dǎo)語：肺動脈高壓(pulmonary hypertension, PH)是由已知或未知原因引起肺動脈內(nèi)壓力異常升高的疾病或病理生理綜合征，可導(dǎo)致右心衰竭甚至死亡，是嚴重危害人民健康的醫(yī)療保健問題。
動脈型肺動脈高壓(pulmonary arterial hypertension, PAH)過去被認為是“不治之癥”，平均生存期只有2.8年。近年來，隨著對肺動脈高壓發(fā)病機制認識的不斷深入以及大量新型藥物的研發(fā)，使得PAH的治療進入了多元化時代，以干預(yù)PH病理生理過程為目標的內(nèi)科治療，不僅使PAH患者臨床癥狀得到控制，同時有效地延長了患者生存期，改變了既往單純使用擴血管藥降低肺動脈壓的局面。目前PH內(nèi)科治療主要涉及以下幾方面：
一、一般治療
是PAH的基礎(chǔ)治療，主要指氧療、抗凝、利尿和強心等對癥支持治療。實驗研究表明，PAH患者往往存在血液高凝狀態(tài)，存在肺血栓栓塞癥或原位血栓形成的風(fēng)險，而充分抗凝治療能夠顯著提高PAH生存率。另外氧療、強心、利尿等對癥治療則可糾正患者低氧血癥、右心高負荷狀態(tài)，從而有效緩解臨床癥狀。
二、靶向藥物治療
1.針對前列環(huán)素途徑的藥物
前列環(huán)素及其類似物是一類強烈的血管擴張劑，是最早用于PAH靶向治療的藥物，包括依前列醇、曲前列環(huán)素、貝前列素及伊洛前列素等。大量臨床試驗證實前列環(huán)素類藥物能夠改善患者的臨床癥狀、WHO功能分級、6分鐘步行距離(6MWD)及血流動力學(xué)指標。對于重度PAH，該類藥物能夠顯著提高患者生存率。
2.針對內(nèi)皮素途徑的藥物
這類藥物通過阻斷內(nèi)皮素受體，抑制血管收縮、細胞增殖等病理過程，起到降低肺動脈壓、抑制肺血管重塑的作用。目前應(yīng)用于臨床的藥物有波生坦、安立生坦及馬西替坦。多項研究均證實波生坦可以改善PAH患者的生活質(zhì)量、WHO功能分級、血流動力學(xué)狀況，并能延遲臨床惡化時間。目前，波生坦和安立生坦均在我國上市。新近結(jié)束的SERAPHIN臨床研究表明馬西替坦能顯著降低PAH患者病情加重及死亡事件的風(fēng)險。馬西替坦已于去年獲得美國FDA及歐盟批準，作為單藥療法或聯(lián)合其他藥物，用于PAH的長期治療。
3. 針對NO-cGMP途徑的藥物
3.1磷酸二酯酶-5抑制劑
通過抑制5型磷酸二酯酶，增加胞內(nèi)環(huán)磷酸鳥苷水平，實現(xiàn)肺動脈擴張。目前在我國可應(yīng)用的藥物包括：西地那非、伐地那非及他達拉非。2005年進行的SUPER研究顯示，西地那非(20mg、40mg、80mg po tid)能夠改善PAH患者活動耐力，其中6MWD分別增加了45m、46m、50m，WHO功能分級至少改善1級的患者比例為28%、36%、42% ;目前建議的使用劑量為20mg每日3次。PHIRST研究顯示他達拉非(40mg po qd)治療，能有效改善PH患者生活質(zhì)量，延遲臨床惡化時間，但心功能分級則無明顯變化。
3.2鳥苷酸環(huán)化酶激動劑
利奧西呱(Riociguat)是一種新型靶向藥物，能激活鳥苷酸環(huán)化酶，促進環(huán)磷酸鳥苷合成，從而抑制PAH的進展。2013年被FDA批準用于PAH及慢性血栓栓塞性肺動脈高壓(CTEPH)患者。在其Ⅲ期臨床試驗中，CTEPH試驗組比對照組6MWD增加了46米，PAH試驗組則增加了36米，同時所有患者的臨床癥狀、血流動力學(xué)指標、心功能分級均得到顯著改善。
目前越來越多的研究顯示，聯(lián)合靶向藥物治療能夠通過藥物間的協(xié)同作用，發(fā)揮最大療效，同時還可減少單藥使用劑量，降低藥物副作用，已成為治療PAH的一項重要措施。
三、鈣拮抗劑
PAH患者需要慎重使用鈣拮抗劑，對大多數(shù)患者而言，鈣拮抗劑非但不能治療肺動脈高壓，反而會使患者的病情惡化，如出現(xiàn)體循環(huán)低血壓、心排量減低、心律失常和水鈉潴留等。PAH患者在使用鈣拮抗劑之前首先需要進行急性血管反應(yīng)試驗，對于血管反應(yīng)試驗陽性的患者可以試用鈣拮抗劑治療。常用藥物為硝苯地平和地爾硫卓，為促進充分的肺血管擴張，通常需要使用較高劑量的鈣拮抗劑。
四、其他治療方法
除上述常見靶向藥物外，具有擴血管作用的中藥制劑，如：丹參酮ⅡA磺酸鈉，也被用于PH的輔助治療，但其臨床療效觀察試驗仍在進行中。選擇性肺動脈擴張劑如Rho激酶抑制劑、血管活性腸肽、鉀通道開放劑、鈣增敏劑等，在動物實驗及小規(guī)模臨床研究中也顯示出改善PH癥狀及血流動力學(xué)指標的作用。5-羥色胺載體抑制劑能夠抑制肺血管重塑，從而減緩PH疾病進展，成為PH的一種新型治療方向。此外還有內(nèi)皮組細胞移植治療、轉(zhuǎn)基因治療等等也將為PH治療開辟新的道路。
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